免疫相关性疾病儿童疫苗接种

　　疫苗接种是预防和控制感染性疾病的最有效的手段，目前世界各国都有非常完善的针对健康儿童和成人的免疫接种程序，也因此预防了多种传染病的发生。免疫相关性疾病包括原发或继发性免疫缺陷病、风湿性疾病以及过敏性疾病等，这些患儿由于存在免疫功能的异常，较正常儿童更容易罹患各种感染性疾病，所以更需要进行预防接种来预防疫苗可预防性疾病，但是如何对以上患儿进行预防接种是经常困扰儿童保健医生和免疫专科医生的临床决策难点。近年来国内外学者非常重视这部分患儿的预防接种问题，免疫学者也一直关注这些人群的疫苗接种问题，为此中华医学会儿科学分会免疫学组联合《中华儿科杂志》编辑委员会出版了原发性免疫缺陷病（PID）患儿疫苗接种的专家共识（试行稿）及解读。

　　一、PID

　　PID是由遗传因素或先天性免疫系统发育不良导致免疫系统功能障碍的一组综合征，可累及固有免疫或适应性免疫。临床表现为抗感染功能低下，反复发生严重的感染;或因（同时可伴有）免疫自身稳定和免疫监视功能异常，发生自身免疫性疾病、过敏症和某些恶性肿瘤。在此类患儿的免疫接种过程中，最重要的是要对接种儿童的免疫功能进行判断和评估。对于任何免疫异常患儿进行疫苗接种前应同时评价疫苗可预防疾病的负担、发生严重或危及生命的野生型病原体感染的风险、以及接种疫苗的不良反应之间的平衡。由于PID患儿疾病的特殊情况，建议采纳美国免疫实践指南咨询委员会（theadvisory committeeon immunization practices，ACIP）的推荐，这些患儿的免疫接种应由诊疗该疾病的专家和普通疫苗接种者共同负责，以确保免疫接种在这些患儿顺利进行。

　　灭活疫苗在免疫功能低下的患者和免疫功能正常者通常具有相同的安全性，原发性补体缺乏症等轻度免疫抑制者应当按照CDC所规定的所有疫苗按时进行常规免疫接种;然而，免疫功能低下者的免疫反应强度和持久性可能会降低。PID患者一般情况下禁忌接种活疫苗，但要根据接种疫苗的益处（如可预防严重致死性的感染）和疫苗本身引起的不良反应之间的平衡做出决定。

　　IgG缺乏的患儿应当对CDC所规定的所有灭活疫苗按时进行免疫接种，但在接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗期间不推荐进行常规灭活疫苗的接种［除灭活流感疫苗（IIV）以外］;对于疑诊IgG缺乏患儿，所有的灭活疫苗均可作为免疫球蛋白治疗前免疫反应的评价;IgG缺乏的患儿不建议接种活疫苗。对IgA缺乏或特异性多糖抗体缺陷（SPAD）患儿，如果免疫系统的其他成分均正常，应该按时接种CDC推荐的常规疫苗，但不建议接种口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）。

　　对于联合免疫缺陷，在给予免疫球蛋白治疗前，可以接种所有灭活的疫苗;对于正在接受免疫球蛋白治疗的患儿不应常规接种疫苗;对于患部分DiGorge综合征的患儿，如果CD3+的T细胞≥500×109/L，CD8+的T细胞≥200×109/L ，并且对丝裂原的反应正常，则可以接种麻-风-腮三联疫苗（MMR）和水痘疫苗;对于患严重联合免疫缺陷病（SCID）、CD3《500×109/L的DiGorge综合征、WAS

　　综合征以及X连锁的淋巴增殖性疾病的患儿，均不适宜接种活疫苗。

　　固有免疫缺陷导致的细胞因子产生或细胞激活（如干扰素γ/白介素-12轴）缺陷患儿可以按照CDC的接种程序按时接种所有灭活疫苗，但因其易有分枝杆菌的感染包括播散性卡介苗感染，所以特别禁忌卡介苗的接种。原则上补体缺陷的患者对CDC规定的所有常规疫苗的接种没有禁忌，因为具有遗传性经典途径补体缺陷（C3、备解素、D因子、H因子或C5～C9）易发生侵袭性脑膜炎球菌疾病，所以强调流脑疫苗的接种。

　　吞噬细胞缺陷者，如慢性肉芽肿病（CGD）、白细胞黏附功能缺陷和Chediak-Higashi综合征等也应当对CDC所规定的所有灭活的疫苗按时进行接种;吞噬细胞缺陷症的患儿不能接种活的细菌疫苗如卡介苗、口服的伤寒疫苗等，但可以给CGD或先天性或周期性中性粒细胞减少症患儿接种活的病毒疫苗。对于白细胞黏附功能缺陷、细胞毒细胞颗粒释放缺陷如Chediak-Higashi综合征或任何其他未明确的吞噬细胞缺陷均不能接种活的病毒疫苗。

　　关于Ⅱ类疫苗，在免疫缺陷的患儿推荐应用PCV13进行肺炎球菌感染的预防，特别是SPAD、运动失调性毛细血管扩张症、先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷、补体缺陷和固有免疫缺陷的患儿;同时建议给6个月以上免疫力低下的患儿每年接种IIV，但不应接种鼻腔喷雾式的减毒活流感疫苗（LAIV）。非T细胞介导的PID如原发性补体缺陷病或CGD，可以接种水痘疫苗（VAR）或MMR;可接种2个剂量的VAR，间隔3个月;应给予免疫力低下患儿单价VAR疫苗而不是与麻疹和风疹联合的MMR疫苗。

　　二、继发性免疫缺陷病——HIV感染

　　首先HIV感染接种疫苗是安全的，未发现疫苗接种促进HIV感染恶化的报告。所有灭活的疫苗原则上应当按照免疫计划进行常规接种，每到合适的年龄即接种相应的灭活疫苗;对于Ⅰ类疫苗，不建议接种OPV，也不建议接种卡介苗;由于HIV患者接种乙肝疫苗后的抗体很快下降，所以建议应在完成3个剂量的接种后6～12个月检测相应的抗体，如乙肝抗体《10U/L，建议进行第2次的3剂标准剂量的乙肝疫苗接种。虽然在CD4+T细胞》0.2×109/L且HIV-1　RNA阴性的HIV感染的成人，3个标准剂量的乙肝疫苗可产生有效的免疫反应，给予4个剂量或4个双倍剂量可诱导更高水平的抗体;》12岁的HIV青少年可接种3剂甲乙肝联合疫苗（包含20μg的乙肝表面抗原）。建议未接种Hib的》59月龄的HIV患儿接种一剂Hib疫苗;对于临床上无症状，或症状较轻，并且其CD4+T细胞在15%以上者，建议接种MMR;感染HIV的11～18岁儿童、青少年至少间隔2个月两次接种流脑疫苗（MCV4），如果第1剂流脑疫苗在11～12岁时接种，则需要在16岁时接种第3剂流脑疫苗。

　　关于Ⅱ类疫苗，接触或者感染HIV的婴儿，建议给予轮状病毒疫苗;建议每年接种流感疫苗，但不要接种LAIV;对于临床上无症状，或症状较轻，并且其CD4+细胞在15%以上者，建议接种水痘疫苗，2剂水痘疫苗之间至少间隔3个月，但不建议接种麻-风-腮-水痘（MMRV）的联合疫苗。

　　需要说明的是接受联合抗逆转录病毒疗法（cART）治疗的患者无论接种活疫苗或者灭活疫苗，其病毒载量及T细胞比例均无明显变化;但在未接受cART治疗的患者接种疫苗后可导致血浆病毒载量的短暂升高，一般2～6周后可以恢复。对于HIV感染的患者，疫苗引起的免疫反应与患者CD4+T细胞的数量以及血浆中的病毒载量明显相关，同时稳定的cART治疗对抗体的产生也非常重要;所以对HIV感染患者最好在cART治疗3个月，特别是CD4+T细胞数量明显改善（15%），以及血浆病毒载量明显下降（《106copies/L）时再进行预防接种。

　　对于HIV患者的家庭成员，均建议注射MMR和水痘疫苗;对于肺炎球菌疫苗：根据开始接种年龄的不同，建议接种7价肺炎球菌疫苗2～4剂;建议HIV患儿应完成乙肝疫苗的系列接种后1～2个月检测乙肝表面抗体，HIV患儿接触任何疫苗可预防的疾病，应进行被动免疫预防治疗。

　　三、炎症性风湿病

　　感染仍然是自身免疫性风湿病患者最常见且致命的并发症。在感染的防治与控制方面。疫苗接种作为一种有效的防治手段，具有不良反应小、疗效持久等优点。然而，由于风湿病患者在治疗过程中通常会应用激素和（或）免疫抑制剂，使机体处于免疫抑制状态，另外风湿病本身的免疫功能紊乱也会影响机体的免疫应答。因此，风湿病患者能否接种疫苗以及怎样接种，一直以来是每个风湿病医生和患者都共同关注的问题。2011年2月欧洲抗风湿病联盟（Europeanleague against rheumatism，EULAR）工作小组提出成年自身免疫炎性风湿病（autoimmune inflaminatory rheumatic diseases，AIIRD）患者疫苗接种相关的13条建议后，又发表了系统综述性文章;并经过投票确定了风湿病患儿疫苗接种的15条建议：

　　1.关于应用免疫抑制剂

　　（1）接受糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）和（或）抗肿瘤坏死因子（TNF）-α治疗的风湿病患儿，可根据国家疫苗接种指南进行灭活疫苗的接种。

　　（2）对大剂量糖皮质激素治疗（≥2 mg/kg或≥20 mg/d 2周以上）或接受利妥昔单抗治疗的风湿病患儿，推荐进行预防接种后抗原特异性抗体浓度的检测作为检测是否产生了合适免疫反应的指标;对于接受抗TNF-α治疗的儿童也可以考虑进行此项检测。

　　（3）在有肺炎或流感疫苗接种适应证的患儿，推荐尽可能在应用利妥昔单抗治疗前应用。

　　（4）6个月前接受利妥昔单抗治疗的风湿病患儿有污染伤口时，建议注射破伤风免疫球蛋白，因为这些患儿对破伤风类毒素疫苗的反应可能会减弱

　　（5）对接受MTX治疗的风湿病患儿接种23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）肺炎疫苗后，建议检测肺炎链球菌型特异性抗体浓度以评估是否产生了合适的免疫反应。

　　2.关于减毒活疫苗

　　（6）对于应用大剂量糖皮质激素或大剂量缓解疾病的抗风湿药物（DMARD）或者生物制剂的风湿病患儿，不建议注射减毒活疫苗;但对个体患儿，要根据具体分析自然感染风险和疫苗感染风险之间的利弊而定。

　　（7）对于没有接受大剂量糖皮质激素或大剂量DMARD或者生物制剂的风湿病患儿，建议按照国家的疫苗接种程序接种疫苗

　　（8）对于活动期川崎病的患儿不建议进行卡介苗（BCG）的接种

　　（9）对风湿病患儿应注意询问有无水痘带状疱疹病毒（VZV）感染或疫苗接种史，特别是对那些接受大剂量免疫抑制剂或生物制剂治疗

　　的患儿;如果没有感染过VZV或接种过疫苗，应当给予VZV疫苗的接种，最好是在免疫抑制剂治疗之前

　　3.关于灭活疫苗

　　（10）破伤风类毒素可以按照国家接种计划对幼年系统性红斑狼疮（SLE）和幼年特发性关节炎（JIA）患儿进行接种

　　（11）建议风湿病患儿可以按照国家接种程序接种乙肝、百白破、Hib、肺炎和脑膜炎疫苗

　　（12）建议风湿病患儿可以按照国家接种程序接种甲肝、脊髓灰质炎、乙脑、伤寒、狂犬病、霍乱或者蜱传脑炎疫苗

　　（13）所有风湿病儿童均应每年接种流感疫苗

　　（14）如果Hib、肺炎和脑膜炎疫苗未被纳入国家免疫计划，建议给合并低补体或功能性无脾症的风湿病患儿接种;而且建议在接受大剂

　　量免疫抑制剂或生物制剂治疗前接种

　　（15）建议按照国家疫苗接种程序给予风湿病患儿接种人乳头状瘤病毒（HPV），特别是有HPV感染高危因素的青春期的SLE患儿，但是应警惕潜在血栓的发生

　　四、过敏性疾病

　　过敏性疾病包括过敏性鼻炎、变应性皮炎、哮喘与食物过敏。关于过敏与预防接种包括2个方面，一方面是过敏体质的患儿对疫苗成分过敏或者接种后有过敏反应;另一方面是具有过敏性疾病患儿的疫苗接种。

　　容易引起过敏的疫苗成分包括凝胶、鸡蛋、酵母、乳胶、新霉素和硫柳汞。含有凝胶的疫苗有：DTaP、流感、乙脑、MMR、狂犬病、伤寒、水痘、黄热病和单纯疱疹疫苗，特别是MMR、水痘和乙脑。含有酵母成分的疫苗有：乙肝和HPV，但是与酵母过敏有关的疫苗反应很少见。疫苗安培的瓶塞或者注射器的柱塞可能含有橡胶，对乳胶过敏的患儿有一定的风险，目前报告的发生率为0.0175%（28/160000），包括乙肝疫苗等。个别报告可能与新霉素和硫柳汞有关的疫苗过敏反应分别为MMR和流感疫苗。

　　含有鸡蛋蛋白的疫苗有麻疹、风疹、部分狂犬病疫苗、流感和黄热病疫苗。其中麻疹、风疹和部分狂犬病疫苗是在鸡胚胎纤维细胞中培养的，其鸡蛋蛋白含量为纳克级，可以忽略不计，所以可以进行正常接种;但是流感疫苗和黄热病疫苗含有微克级的鸡蛋蛋白（流感疫苗含有鸡蛋蛋白1.2～42.0mg/L），有可能会导致对鸡蛋过敏儿童的过敏反应，所以应该注意询问父母患儿既往有无对此两种疫苗或者对鸡蛋的过敏史，如果有，应与免疫科医生对其发生过敏的可能性进行评估;特别是那些对生鸡蛋过敏的儿童，因为疫苗中的鸡蛋成分未经过加热有可能导致过敏发生，但是这些儿童或其家长可能并没有意识到患儿对鸡蛋过敏，因为患儿总是服用烹调后的鸡蛋而从未发生过敏。

　　对任何疫苗有过敏反应者应禁忌下一次同样疫苗的接种，所以应该注意询问父母患儿既往有无疫苗相应成分的过敏史，特别是对于过敏体质的儿童;对于有过疫苗引起的IgE介导的速发型过敏反应者，应由变态反应科医生充分评估是否可以进行以后的预防接种;如特别需要接种，可进行以上成分的皮肤试验，必要时可采用分级剂量的方法进行分次注射。

　　有过敏性疾病者同样需要与正常儿童一样的常规预防接种。但是由于LAIV可能在鼻腔中复制而诱发哮喘发作，所以LAIV不能用于2岁以下婴幼儿、哮喘或反应性气道疾病患儿、既往12个月内有喘息或哮喘发作的2～4岁的儿童。基于“卫生假说”在过敏性疾病发病中的作用，有人认为疫苗接种预防疾病作为卫生环境的一部分可能会导致过敏性疾病的增加，但是较大样本的研究以及对文献的系统综述均未发现疫苗接种增加过敏性疾病的风险。对于有湿疹的患儿应尽量查找和避免接触变应原，在急性期特别是伴有发热时不能接种疫苗，病情稳定时可尝试接种疫苗，但应密切观察皮疹情况。

　　五、免疫球蛋白治疗

　　IVIG是儿童时期较常用的治疗手段之一，特别是川崎病（KD）、免疫性血小板减少症、严重感染等，鉴于其可能对儿童免疫功能产生调节作用，应注意应用IVIG前后接种的疫苗是否会受到影响。一般接受IVIG治疗后对灭活疫苗无明显影响，可以正常接种，但是如果同时应用，IVIG应尽可能用较小剂量;有学者认为IVIG后可影响减毒活疫苗的免疫效果，主张接受IVIG至少4周后才能接种减毒活疫苗;特别是IVIG能抑制麻疹和风疹的免疫应答≥3个月，也可能抑制腮腺炎和水痘疫苗的免疫应答，所以应与含麻疹、水痘疫苗的接种有一定的间隔;但也有报告IVIG不影响伤寒、黄热病、LAIV、带状疱疹和轮状病毒疫苗的接种。

　　资料来源：

　　宋红梅，肖娟。免疫相关性疾病儿童疫苗接种。中国实用儿科杂志.2016，31（5）：343-347.

上一篇：如何预防儿童免疫缺陷病

下一篇：什么是儿童计划免疫