神经性纤维瘤的病因原理及临床表徵

　　临床表徵

　　神经性纤维瘤第一型的患者，其特徵为皮肤会产生色素沉著;大大小小的神经性纤维瘤会沿著皮下神经、颅内神经、脊柱背根神经及身体其他部位神经生长，这些被影响的神经可能会因遭受压迫而使患者感到疼痛，或由于严重地神经损坏而导致周边区域失去功能;根据神经遭受影响的程度，患者也可能出现感觉与动作方面的问题。根据神经受影响的程度，此疾病之徵状于不同个案间之表现差异极大，即使是身在同一家族中的个案，其临床表徵也可能有相当大的不同。

　　神经性纤维瘤第一型的典型表徵为多发性咖啡牛奶斑、腋窝及鼠蹊部(附近)或女性乳房下缘的雀斑、多发性不连续之皮肤神经纤维瘤(皮下之结节性豆状小瘤)及眼内之虹膜色素缺陷瘤;虽然大部分个案智力正常，但约有50%的个案可能会有轻度认知能力受损、注意力不足过动症、学习障碍等情况;较不常见但仍具潜在严重性的表徵则包含较大而质地柔软的丛状神经纤维瘤、视神经及其他中枢神经系统之神经胶质瘤、皮肤或体内肿瘤、恶性周边神经髓鞘瘤、视力障碍、抽蓄、脊柱侧弯、周边神经痛、胫骨发育障碍、儿童早期小腿骨骨折及血管病变等。

　　上述表徵中，咖啡牛奶色斑是神经性纤维瘤第一型患者最典型之特徵，一般健康的人身上可能会有1~2个小小的咖啡牛奶色斑，但若身上长有6个以上直径皆大于1.5公分之咖啡牛奶斑，就很有可能是神经性纤维瘤第一型的患者，有些症状轻微的个案可能甚至只会发现此一病徵。患孩于婴儿时期即可于皮肤较暗沉处发现许多咖啡牛奶斑，这些色斑会随著年龄增长而变多变大;年龄稍长后(约4～5岁)腋下及鼠蹊等易摩擦处会开始出现此病症典型的雀斑;大部分患者成年后于皮下、脊柱周边神经常可见良性神经纤维瘤，这些肿瘤也可能于身体其他部位沿神经生长;若为丛状神经纤维瘤，颜色通常较深，有时生长遍及皮下表层，通常会影响患者之外观，甚至压迫周遭神经或器官影响该部位之生理功能，此外也容易因碰伤而出血，其中少部分个案可能恶化为恶性周边神经髓鞘肿瘤。

　　患者于童年时期亦可能于眼部发现良性之虹膜色素缺陷瘤，这是一种位于虹膜的黑色素细胞缺陷瘤，多为两侧性，一般20岁以上的神经性纤维瘤第一型患者100%会发现此病徵，但不影响视力。某些个案可能沿视神经长出视神经胶质瘤，位于视神经、视交叉或视束，视神经胶质瘤不一定会影响视力，若受影响可能造成患者视力减退、相对性瞳孔传入障碍、斜视、眼球突出，甚至水脑、失明等严重的情形。其他常发生于神经性纤维瘤第一型患者的症状包括高血压、身材矮小、大头症(macrocephaly)、骨骼生长异常，患者也比常人具有较高罹患其他癌症的风险，包括脑瘤及造血组织恶性肿瘤(如白血病)。

　　发生率

　　目前已知世界上大约每3000~4000人就有1神经性纤维瘤第一型患者，此疾病发生率应与种族无关，不过最近有证据指出，神经纤维瘤第一型患者视神经胶质瘤的发生率，白种人及西班牙人似乎高于非裔美国人。

　　病因学

　　神经性纤维瘤第一型为NF1(neurofibromin  1)基因突变所引起，此基因座落于人类第17对染色体之长臂上之11.2位点，更精确的说，NF1基因位于第17对染色体的第29,421,994~29,704,694硷基对上。

　　NF1基因可用来提供讯息製造一种称为神经纤维瘤蛋白的蛋白质，体内许多细胞都会製造此种蛋白，包括神经细胞及其周边形成髓鞘的寡树突神经胶质细胞和许旺细胞(此两种特殊细胞的功能为利用脂肪包覆来隔绝保护神经细胞)，研究指出当许旺细胞中NF1基因的两个複本都发生突变，就会形成良性神经纤维瘤;另外，研究中也指出神经纤维瘤的形成涉及许旺细胞与其它细胞之互动，包括与伤口癒合和组织修复功能相关之肥大细胞(mast  cell)。

　　目前的研究成果已知，神经纤维瘤蛋白扮演著肿瘤抑制的角色，可避免细胞生长得过快或大肆分裂。其运作机制是利用关闭另一种刺激细胞生长分裂的ras基因来避免细胞过度生长，NF1基因的异常使得神经纤维瘤蛋白产物变得特别短而失去功能，无法正常地执行抑制细胞分裂的工作以控制细胞生长及分裂，因而造成神经纤维瘤沿著体内神经生长。目前已比对出超过1000个导致神经性纤维瘤第一型的NF1基因突变，其中大部分的突变基因有家族之特异性。

　　少数神经纤维瘤第一型个案会因细胞中NF1基因其中一个複本去活化而增加年轻型骨髓单核细胞性白血病(juvenile myelomonocytic  leukemia,  JMML)的罹病风险。年轻型骨髓单核细胞性白血病通常发生于两岁前之幼儿，属于造血组织之癌症，罹患此病会导致骨髓过度製造无法执行抵抗感染功能之未成熟白血球，这些不正常的白血球于血液和骨髓中大量增生，佔据大部分的空间，使得健康的白血球、红血球及血小板可存活的空间变小。罹患年轻型骨髓单核细胞性白血病的幼童可能较容易感觉疲倦、常发烧、易流血，也容易发生挫伤。

　　NF1基因与神经性纤维瘤第一型之其他临床表徵(如咖啡牛奶斑、学习障碍等)的关联性目前仍未知，神经纤维瘤蛋白的其他潜在功能也持续在研究当中。

　　遗传模式

　　神经性纤维瘤第一型为一种常染色体显性遗传疾病，此种疾病患者身上带有至少一个突变的NF1基因。大约有一半的个案此突变基因是由父母遗传而来，双亲中只要一人为患者，则其小孩不分男女就有50%的机率也将为神经纤维瘤第一型之患者;另一半无家族病史的个案则为本身NF1基因发生突变所致。

　　然而，此疾病却不像大部分显性遗传疾病的模式，只要细胞中有单套之突变基因就能引发大部分的疾病症状，神经性纤维瘤第一型患者必须带有双套之突变的NF1基因才会引发肿瘤的形成。患者于出生时常常仅带有单套之基因突变，NF1基因的第二套突变基因会于个案的成长过程中发生于神经周边细胞，因此造成大部分出生时仅带单套突变NF1基因的患者，其许多细胞会再得到第二套NF1基因突变，并发展出此疾病之典型病徵──神经纤维瘤。

　　临床诊断

　　神经性纤维瘤第一型之诊断通常是依据临床表徵来判断，目前主要是根据美国国家卫生研究院(NIH)之诊断标准，依照此标准之确诊率通常很高(但年纪很小的宝宝除外)。当个案具有两项以上下列所述之临床表徵时，即符合神经性纤维瘤第一型的NIH诊断标准：

　　‧ 青春期前身上有6个以上最大直径大于0.5公分的咖啡牛奶斑; 青春期后身上有6个以上最大直径大于1.5公分的咖啡牛奶斑;

　　‧ 身上有2个以上任何类型之神经纤维瘤或一个以上丛状神经纤维瘤;

　　‧ 腋下或鼠蹊部长有雀斑;

　　‧ 眼内有视神经胶质瘤;

　　‧ 眼内有2个以上的虹膜色素缺陷瘤;

　　‧ 具有特殊的骨质发育不良，如蝶骨发育不良或胫骨假性关节退化;

　　‧ 有符合上述确诊标准的一等亲(父母、手足或子女)。

　　对成年发病者而言，依上述标准诊断之确诊率非常高，但对孩童而言，由于此病症之许多临床表徵是随著年龄的增长才慢慢显现，因此一岁左右无神经性纤维瘤第一型家族病史之疑似罹病宝宝中，仅有大约半数能符合美国国家卫生研究院之诊断标准，通常95%以上罹病宝宝出现的症状以咖啡牛奶斑为主，大约要4~8岁以后才会因出现第二项症状而完全符合NIH诊断标准。相对的，当宝宝具有家族病史时，由于已知宝宝是因父母遗传而罹病，因此只要符合NIH诊断标准之其中一项，即能在一岁前确诊。

　　熟悉此病症临床表徵的神经科医师、基因遗传科医师、皮肤科医师或儿童生长发育儿科医师，会根据此疾病特有的临床症状及表徵来确认诊断，并做进一步之相关检测。相关之检测包括：照会眼科医师之视力检查、NF1基因检测、患部之MRI核磁共振摄影，及针对其他併发症所做之特定检验。其中NF1基因之分子遗传检测在临床上虽有帮助但较少用于发病后之确认诊断，而是运用于产前筛检。

　　若家族中无神经性纤维瘤第一型之疾病史，而父母却发现宝宝的皮肤上有数个咖啡牛奶斑或其他上述徵状;或有家族病史而本身无症状之其他家族成员中，计画怀孕或希望小孩能接受检查者，皆可寻求专业医疗之协助。有神经性纤维瘤家族史的个案建议寻求遗传谘询，若有怀孕情况则建议接受产前诊断。

　　分子遗传检测(基因检测)

　　绝大部分神经性纤维瘤第一型个案之病因为带有异合子之NF1突变基因(只具单套突变基因)，其分子遗传学上检测之方法包括运用多重方法侦测突变、侦测完整的基因缺失及基因连锁分析。

　　运用多种方法分析mRNA及genomic  DNA，可分析出符合NIH诊断标准个案之致病NF1突变基因，其准确性达95%以上。所使用的分子生物技术包含RT-PCR、直接基因定序、微卫星体(microsatellite)标记分析、多重连接探针扩增技术(MLPA)及细胞间期萤光原位杂交(FISH)。需要应用这麽多种分析技术的理由在于，神经性纤维瘤第一型患者身上可找到的突变基因其突变率、多样性及罕见程度，若仅仅使用单一方法分析genomic  DNA，检出率会大幅降低。有时当临床上怀疑个案所带之基因存在有大片段基因缺失的表现型时，检测方法的选择则是为了单独寻找完整的一大段NF1基因缺失片段。在神经性纤维瘤第一型的患者中有4~5%的个案其NF1基因会发生大片段的缺失，此时，实验室会针对NF1之基因组片段，利用FISH、MLPA或检测单一核.酸多型性(SNPs)及其它多型性基因标记的技术，来进行检测。上述神经性纤维瘤第一型所运用的分子遗传检测技术摘要于下表。

　　1. 符合NIH临床诊断标准之神经纤维瘤第一型个案中，其突变之侦测率。

　　2. 无法由genomic DNA定序分析检测之缺失∕重複的检测方法，包含PCR、real-time PCR、long-range

　　PCR、MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification)及array GH

　　连锁分析研究则须仰赖个案家族成员参与研究计画之意愿，研究之案家中须至少有2个罹病个案，研究人员以对家族成员中罹病个案之精确临床诊断，及对家族中亲缘关系之正确理解为基础来进行研究。由于SNP资料库(dbSNP)中NF1基因座就列有多于1700个之基因内SNPs，因此须尽可能取得案家中任  何确定罹病与未罹病之个案，以足够的样本数进行检测，以获得高度详实且精确的连锁分析研究结果。

　　对神经性纤维瘤第一型而言，分子遗传检测技术通常应用于产前诊断或胚胎著床前基因诊断，有家族史的孕妇想确认胎儿是否具有致病基因时，可配合绒毛膜採样或羊膜穿刺术进行基因检测分析。分子遗传检测较少用于神经纤维瘤第一型临床上之确诊，当个案不符合NIH确诊标准而又怀疑可能罹病之情况下，才会进行基因检测作为确认。目前已知以下几种不符合NIH确诊标准之个案或案家，能透过分子遗传检测方法确诊：

　　‧ 身上只有多发性咖啡牛奶斑之病徵而神经纤维瘤极少之个案，通常是在exon 17 发生了3个硷基对基因缺损之轻微突变(c.2970-2972  delAAT);

　　‧ 遗传性脊髓神经纤维瘤患者，有多发性脊髓神经纤维瘤症状，但数量不多，如果有，皮肤性的神经性纤维瘤第一型之表徵也会发;

　　‧ 只具有视神经胶质瘤而没有其他神经性纤维瘤第一型临床表徵之个案;

　　‧ 患有encephalocraniocutaneous lipomatosis之病孩。

　　遗传咨询

　　遗传咨询所涵盖的内容中，有一项非常重要的任务，是必须向患者之其他家族成员解释其可能罹病之风险。虽然神经性纤维瘤第一型约有50%的患者是本身基因偶发之突变所致，但另50%的个案则是遗传自父母，因此当家族中确诊出第一个个案(proband)后，针对其未有症状之父母，也必须仔细了解双方之医疗病史，并针对神经性纤维瘤第一型之典型症状做身体检查，亦不可忽略眼科之检查。

　　若双亲之一确诊为神经性纤维瘤第一型患者，由于此疾病为常染色体显性遗传，故proband之手足也有50%之罹病风险;若双亲经过详细检测后未达NIH确诊标准，虽proband手足亦为罹病个案之风险降低许多，但此风险仍高于一  般人，这是由于父母亲之生殖细胞可能存在镶嵌型突变所致。

　　Proband之子女则不分男女有50%之机率罹病，遗传外显率为100%，且其症状可能比罹病之父母严重。

　　Proband家族中其他成员的罹病风险则需视proband双亲之情况而定，若双亲之一为患者，则其父母或手足就都存有罹病风险。

　　临床处置

　　神经性纤维瘤第一型目前无特定治疗方法，也无法根治，只能依据各种症状给予适当之治疗，且所需的治疗是跨科室的，包含皮肤科、神经科及整型外科等，某些有学习障碍的病童则需接受特殊教育，其他詴验性之疗法目前仍在研究当中。

　　对于严重影响外观或影响患者生理功能、日常生活之皮肤性或皮下神经纤维瘤，可藉手术切除，然而以手术方式治疗神经纤维瘤通常预后不佳，这是由于手术部位会损及周遭之正常细胞，并促进具有修复功能之激素分泌，使得神经性纤维瘤更易生长(不一定重複发生于手术部位);但若发现快速生长变大的肿瘤，则表示有恶化为恶性周边神经髓鞘瘤的可能(可能性约10~15%)，应尽可能彻底以手术切除以避免其转变为恶性肿瘤。较少见之症状如视神经胶质瘤，由于通常无明显症状且临床情况相对来说较稳定，甚至有时进程非常缓慢，因此在处置上较为困难;而失养性脊柱侧弯通常则需外科诊治，非失养性脊柱侧弯可施型保守治疗。

　　建议专科医师亦须针对神经纤维瘤第一型之并发症进行治疗及追踪。并发症包括注意力不足过动症、视神经胶质瘤导致之失明、小腿骨折癒合不良、恶性肿瘤、长期遭受神经纤维瘤压迫而使患部功能缺损、导致高血压之嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、神经纤维瘤不断再生、脊椎侧弯及颜面、皮肤、其他身体暴露部位影响外观之肿瘤等。

　　患者则应固定每年体检、定期监测血压及做眼科检查(患孩更应密切追踪)，并追踪中枢及周边神经系统、心血管系统、脊柱及长骨等部分，若有需要可应用MRI追踪临床上可能存在的颅内肿瘤及其他体内肿瘤，儿童则应定期做发展评估。此外，也强烈建议有神经性纤维瘤第一型家族史之无症状家族成员应定期做眼科之追踪检查。

　　预后

　　虽然神经性纤维瘤第一型所导致的心智损害普遍来说较轻微，但仍有少部分病患会有注意力不足过动症，因此学习障碍成为一潜在问题。有些患者可能因皮下有数百个肿瘤而须接受特殊治疗，神经纤维瘤发展成恶性肿瘤的机会也较高，因此可能减短少数个案之寿命。但是基本上，神经性纤维瘤第一型患者若无併发症，其预期寿命与常人无异，只要接受正确的教育及拥有正向之工作期望，患者也能有正常美满的生活。

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